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《蒲答》论坛问答一周精选(2018.12.24--30日)

整理:持久的永恒   山顶洞人  来源:蒲公英


延伸阅读

《蒲答》论坛问答一周精选(2018.12.18--23日)


遴选一周问答精华,让知识传递更加便捷,尽在《蒲答》专栏。

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本次内容由“持久的永恒”编辑,“山顶洞人”修订。
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1、[生产制造] 湿热灭菌柜脉动阶段是什么意思?
问:如题。
答:脉动,像脉搏那样地周期性运动或变化。
真空,抽真空,用真空泵将灭菌器抽成负压。
真空脉动,抽真空和进蒸汽像脉动一样交替进行,达到尽可能将冷空气置换的目的。如果真空可以抽到-0.9bar,脉动一次相当于去除90%的冷空气,剩余10%,脉动两次剩余10%*10%=1%;脉动三次剩余10%*10%*10%=0.1%,即三次脉动即可去除99.9%的灭菌器内的冷空气。
真空脉动是为了去除灭菌器腔室和装载内的冷空气,达到湿热灭菌的最佳效果。
歪楼:抽耳光的意思,左右开弓
https://www.ouryao.com/thread-466191-1-1.html

2、[确认&验证] 验证/确认方案和报告一体化问题 
问:对于生产设备和检验仪器等,大家是否执行验证/确认方案和报告的一体化?(即方案签批完成后在方案上写记录,完成后再进行一次签批,对应的证明性资料作为附件。)还是执行方案签批再执行,最后单独出一份报告进行签批?
答:对于检验仪器可以将再确认当做维护校验的内容,放在SOP里面。但对于生产设备公用系统等等这些,验证状态不是十分稳定的,就要做验证之前统计维护、偏差、变更等情况,做风险评估、定验证项目。至于方案和报告是不是一体化,这只是形式的问题,可以根据企业具体情况来定。只要清晰合理,符合实际和GMP要求就可以了。

https://www.ouryao.com/thread-466270-1-1.html

3、检定与校准 
问:某一砝码用于电子秤的日常校准,计量院送检结果显示达不到检定要求,无法出具检定证书;从校准证书来看,其砝码误差,不确定度等都符合电子秤的实际使用要求,那这种情况下,如果现场飞检的话,查到没有检定证书只有计量证书,会不会开缺陷项?
答:台帐上备注清楚,符合你电子秤使用要求,即符合你电子秤校准对砝码的要求即可,把相应标准整一份付后,或有人有疑问时拿出来。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466348&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

4、[设施设备] 复合袋热封温度的变化原因
问:复合袋热封设备在使用几年后,同样的包装材料,原来的热封温度(横封、热封)已经不能达到封合的要求,需要提高温度才能实现封合效果。请问到底有说明原因造成温度的变化?这个问题在铝塑包装中也碰到过。注:设备没有更换过加热方面的配件。
答:你先验证下设备实际温度能否达到设定温度值,如果没问题再看下复合袋的厚度有没发生变化,无变化的话,看下横封纵封的契合和压力、作用时间有没有变化,设备没问题的话再看供应商使用的比例和料子的型号有没有变化、生产设备有没有变化!
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466360&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

5、[仓储运输] 物流通道能不能放置电子台秤
问:如题。
答:仓库称量——出库……车间“称量间”称量,使用……没有称量间,可以在物料暂存间称量,实在不行,在投料场所称量,通道?具体情况再看看吧
歪楼:进车间要脱包,可以放脱包间啊
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466528&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

6、委托检测
问:产品出厂检测项目中有一项需要大型设备,公司内无法检测,请问可以委托有资质的检测中心检测吗???有相关的法规吗??
答:1、你的产品是什么,药品、医疗器械、化妆品还是保健品?
2、如果是药品,成品不可以全检,那是不允许的,其他的好像没那么严格。
3、原辅料内外包材都可以委托检验,但是要有合同、发票以及受托单位的资质等被查,有些省份还要求在药监局备案,实际情况实际分析吧。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466532&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

7、[确认&验证] 关于回顾性审核的问题
问:现在已经不接受用回顾性验证取代工艺验证了,取而代之的回顾性审核,用回顾性审核来判断是否需要做再验证,那么回顾性审核中回顾的批次应该怎么选择呢?以及多久进行一次回顾性审核?
答:应该根据产品的特点制定回顾审核的计划,提前把要回顾的批次,项目范围确定好,这是固定的项目与内容,其次就是在实际生产中的趋势线的整理,与异常情况调查也汇总,一起成为回顾审核的资料。
在现在的管理思路之下,无所谓取不取消了,都是以降低风险来标准来指导你要做什么,如果你不做再验证,那你的回顾审核 要是有很强大的说服力,说明你的工艺处于验证状态,那么我认为,什么进候都没问题。取不取消都没问题,关键是你做的规不规范,有没有把风险范围都考虑进来了。
比如,一个固体制剂的产品,如果他的脆碎度是易出现的问题,那制订回顾审核计划的时候,就要有针对性的对它进行优化,如何收集相关的数据,及关联资料,提前就要考虑好。
如果是个风险很低的指标,回顾审核的压力就会小得多。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466587&extra=page%3D3%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

8、[质量保证QA] 药品生产中为什么不用家用洗涤剂进行清洁 
问:为什么药品生产企业在生产中不选择普通家用的洗涤剂进行清洁,这种洗涤剂是食品级的,企业不用是为什么,是成分复杂吗?
答:成分复杂,不能保证每次买的家用清洁剂成分一致,不然你每次要做清洁验证,累不死才怪,验证也就失去了意义。
能检测出来的成分还好,有个参考依据,检测不出的怎么办呢,所不能使用。
https://www.ouryao.com/thread-466597-1-1.html

9、[质量保证QA] 关于复验期后,物料的使用期限有多久?
问:求助各位大神以下几个问题:原料药的复验期定为一年,复验期到了,如果复验合格,继续使用周期是多久?到下一次复验期么?还是复验期到了不使用就不复检,以后每次使用进行复验?
我个人对此问题的理解是:复验期到了就必须进行复验,复验合格即可使用至下个复验期止,直至第二个复验期再进行复验。请大神指教。
答1:之前有企业规定过2次复验期的情况,即第二次复验期是第一次复验期的一半;但很多公司不这样规定,因为规定2次复验期减半的时间没有数据支持。大部分公司都是这么规定的:物料复验一次后,下次使用前再检验合格用,不合格退货/降级/报废等处理,原料药成品复验一次后到期销毁不再复验。
答2:第一:Q7a上已有非常明确的规定:“11.61 An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. ”可见有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的。
第二:通常有效期和复验期只需要指定一个即可,并且对于原料药来说,更倾向于使用复验期而非有效期,这也在Q7a上可以找到证据:“11.61...Common practice is to use a retest date, not an expiration date.” 那么,既然Q7a上推荐使用复验期,何时使用有效期呢?其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案:“For most biotechnological/biological substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may be true for certain antibiotics (VICH GL3).”(出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information)。由此可见,到底使用有效期还是复验期,关键在于原料药是否稳定,对于大多数原料药推荐使用复验期,但是对于生化制品或部门抗生素类产品,由于其性状通常不稳定,应使用有效期。
第三:从Q7a和FDA的指导思想来看,在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用(当然如果比较临近有效期或复验期,取样检验也是可以接受的),但是从国内的实际情况来看,情况并非如此(详见后面的讨论)。
第四:从定义就可以明显看出,超过有效期的是无法继续使用的,即使检验符合要求。那么超过复验期呢?再超过下个复验期呢?是否只要检验合格一直可以使用下去?对于这几个问题,FDA的指南上也给出了解答:“A batch of drug substance can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification.”(出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information)由此可见,对于规定了复验期的原辅料,只要复验合格,就一直可以使用下去。
以上观点,都是基于Q7a和FDA的指导思想得出的结论,联系我们国家的实际情况,就出现问题了:很多原料药厂对原料既规定了有效期,也规定了复验期(复验期<有效期),我们不禁要问:如果有效期和复验期都来源于稳定性数据,那么如何去界定何时为复验期、何时为有效期?这个问题恐怕很多厂家都没法解释,因为实际情况来说,他们的复验期大多数是从经验而非稳定性数据而定(有些厂家则直接没有原因地内定)。但是,这种模糊思想却造成了我们制药界极大的浪费。因为给所有原料都制定有效期,就必须受到“超过有效期无法使用”这条规则的制约。其实美国人之所以发明复验期这个概念,看来很多国人都没有彻底理解人家的精髓:在保证质量基础上的节约!(前面已经讲了,超过复验期只要检验合格是可以继续使用的,并且可以循环下去)
这个道理,我相信很多中国制药界的前辈和领导们都是深知的,但是,为什么没有法规上的改进呢?希望得到大家的指正和指导!!
分析的很透彻,国人对这两个概念,解释得不清楚,不但造成原辅料的浪费,还造成检验费用的提高。实在是死板教条。
同意,我进口国外原料很多用的就是retest date,出口国内的API好像现在接触用的都是 expire date。
很多东西的改变是需要一个过程的,但是贵在我们已经发现了问题。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466637&extra=page%3D3%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline